Exerkines : comment l’exercice fait dialoguer nos organes

À retenir

• Une myokine est produite et libérée par le muscle ;
  une exerkine est un signal modifié par l’exercice,
  quelle que soit sa source tissulaire.
• L’IL-6 libérée par le muscle en contraction
  constitue le modèle humain le mieux démontré d’une myokine à action
  systémique.
• Les exerkines ne sont pas seulement des protéines : elles
  comprennent aussi le lactate, le BAIBA, des lipides bioactifs, des
  microARN et des vésicules extracellulaires.
• L’exercice met en communication le muscle, le foie, le tissu
  adipeux, l’os, le cœur, le cerveau et les cellules immunitaires.
• La plupart des exerkines candidates disposent de mécanismes
  convaincants chez l’animal, mais pas encore de bénéfices cliniques
  causaux démontrés chez l’humain.
• Aucune molécule isolée ne reproduit la diversité des contraintes
  mécaniques, énergétiques, vasculaires et nerveuses de l’exercice.

Le muscle ne fait pas
que se contracter

Pendant longtemps, le muscle squelettique a surtout été considéré
comme un organe mécanique : il consommait de l’énergie pour produire du
mouvement. Cette représentation est désormais incomplète. Lorsqu’il se
contracte, le muscle modifie son métabolisme, son expression génique et
son sécrétome. Il libère des signaux capables d’agir localement, mais
aussi d’atteindre la circulation et de participer à la coordination
d’autres organes.

L’irisine a popularisé cette idée auprès du grand public. Comme nous
l’avons vu précédemment https://nutricellscience.blog/2026/09/05/irisine-hormone-exercice-effets-preuves/, son existence chez l’humain est confirmée, mais
l’amplitude de sa réponse à l’exercice, ses concentrations circulantes
et surtout ses effets cliniques restent difficiles à établir. L’irisine
n’est toutefois qu’un élément d’un ensemble beaucoup plus vaste.

Les analyses multi-omiques montrent qu’un effort aigu déclenche en
quelques minutes des variations coordonnées de centaines de protéines,
métabolites, lipides, hormones et médiateurs immunitaires. Dans une
étude humaine comportant des prélèvements répétés après un exercice sur
tapis roulant, les réponses précoces concernaient notamment le
métabolisme énergétique, le stress oxydant et l’immunité, avant de
laisser place à des signaux de réparation et de remodelage. Il ne s’agit
donc pas d’une hormone unique, mais d’une véritable chorégraphie
moléculaire [1].

Myokine et
exerkine : deux notions à ne pas confondre

Une myokine est une protéine ou un peptide
synthétisé et libéré par les cellules musculaires, avec une action
autocrine sur le muscle producteur, paracrine sur les cellules voisines
ou endocrine sur un organe distant.

Le terme exerkine est plus large. Il désigne une
molécule dont la production ou la concentration est modifiée par
l’exercice et qui participe potentiellement à ses adaptations. Une
exerkine peut provenir :

• du muscle squelettique ;
• du foie ;
• du tissu adipeux blanc ou brun ;
• de l’os ;
• du cœur et de l’endothélium ;
• des cellules immunitaires ;
• voire de plusieurs tissus simultanément.

Elle peut être une cytokine, une hormone, un métabolite, un lipide
bioactif ou le contenu d’une vésicule extracellulaire. Les myokines
représentent donc un sous-ensemble des exerkines.

Cette distinction est essentielle. Observer qu’une molécule augmente
dans le sang après un effort ne prouve ni qu’elle provient du muscle, ni
qu’elle transmet un bénéfice de l’exercice.

L’IL-6 de
contraction : le modèle humain le plus solide

L’interleukine 6 est souvent présentée comme une cytokine
pro-inflammatoire. Cette description est juste dans certains contextes
chroniques, mais insuffisante pendant l’exercice.

Une étude fondatrice utilisant les différences artérioveineuses à
travers une jambe en exercice a montré que le muscle contractile pouvait
rendre compte de l’augmentation de l’IL-6 plasmatique [2]. Sa
concentration peut s’élever rapidement, surtout lorsque l’effort est
prolongé et que les réserves musculaires de glycogène diminuent, puis
redescendre après l’arrêt.

Dans ce contexte aigu, l’IL-6 participe à la disponibilité des
substrats énergétiques et à la coordination métabolique. Une perfusion
d’IL-6 chez l’humain a notamment augmenté l’utilisation du glucose
stimulée par l’insuline ; des expériences cellulaires ont associé cet
effet à l’activation de l’AMPK [3]. Elle favorise également une réponse
immunorégulatrice comprenant l’élévation d’IL-1ra et d’IL-10.

Il faut donc distinguer deux situations :

• une impulsion transitoire d’IL-6 produite au cours
  de la contraction ;
• une élévation chronique de bas grade, liée à
  l’adiposité, à une maladie inflammatoire ou à d’autres tissus.

La molécule est la même, mais sa source, sa durée d’exposition et son
environnement de signalisation ne le sont pas. Qualifier toute élévation
d’IL-6 de nocive serait aussi simplificateur que d’en faire
systématiquement une cytokine bénéfique.

Niveau de confiance : établi pour la libération musculaire
aiguë chez l’humain ; probable pour une partie de ses effets
métaboliques systémiques ; insuffisant pour attribuer à l’IL-6 seule
l’ensemble des bénéfices de l’exercice.

La
myostatine : le muscle peut aussi émettre un signal inhibiteur

Toutes les myokines ne sont pas des messagers « bénéfiques ». La
myostatine, ou GDF-8, est principalement produite par le muscle et
limite sa croissance. Une mutation humaine entraînant une perte de
fonction de la myostatine a été associée à une hypertrophie musculaire
spectaculaire, ce qui apporte une démonstration particulièrement forte
de son rôle biologique [4].

L’exercice, l’inactivité, le vieillissement et certaines maladies
peuvent modifier la voie myostatine–activine. Son inhibition
pharmacologique augmente souvent la masse musculaire, mais le gain de
volume ne garantit pas une amélioration proportionnelle de la force, de
la mobilité ou de l’état clinique.

Cet exemple rappelle qu’un signal musculaire peut servir à freiner,
ajuster ou protéger un système, et non simplement à amplifier les effets
recherchés par le sportif.

Niveau de confiance : rôle dans la régulation de la masse
musculaire solidement établi ; contribution aux bénéfices systémiques de
l’exercice beaucoup moins claire.

BAIBA : quand un
métabolite devient messager

Le β-aminoisobutyrate, ou BAIBA, n’est pas une
cytokine mais un petit métabolite issu notamment du catabolisme de la
valine et de la thymine. Il a été associé à l’activation musculaire de
PGC-1α, au brunissement du tissu adipeux blanc et à l’oxydation
hépatique des acides gras dans des modèles expérimentaux [5].

Une expérience sur du muscle humain a ensuite montré que le BAIBA
pouvait être libéré par la contraction [6]. Cela renforce son statut de
métabolite musculaire candidat à une communication systémique.
Toutefois, ses concentrations dépendent aussi du métabolisme hépatique
et rénal, et les associations observées avec le risque cardiométabolique
ne démontrent pas que le BAIBA soit, à lui seul, protecteur chez
l’humain.

Niveau de confiance : libération par le muscle humain
démontrée expérimentalement ; effets métaboliques distants surtout
précliniques ; efficacité clinique non établie.

Apéline,
myonectine et muscline : des candidates crédibles, mais inégalement
validées

L’apéline est produite par plusieurs tissus, dont le
muscle. Chez des personnes obèses soumises à un entraînement
d’endurance, l’expression musculaire de l’apéline a augmenté et cette
variation était associée à l’amélioration de la sensibilité à
l’insuline. En revanche, les concentrations plasmatiques au repos ne se
sont pas élevées, laissant ouverte la possibilité d’une action surtout
locale [7]. Chez la souris âgée, restaurer la voie de l’apéline améliore
plusieurs paramètres musculaires, mais cette démonstration ne constitue
pas encore une preuve thérapeutique chez l’humain [8].

La myonectine, ou CTRP15, a été identifiée comme un
signal musculaire reliant, chez la souris, l’état énergétique à la
captation des acides gras par le foie et le tissu adipeux [9]. Sa
physiologie humaine reste beaucoup moins assurée.

La muscline, également appelée ostéocrine, augmente
avec l’activité dans certains modèles animaux. Elle pourrait soutenir
l’endurance et participer au dialogue entre le muscle, l’os et le cœur.
Là encore, la translation vers l’humain est encore préliminaire.

L’IL-15, Metrnl, SPARC, la décorine et plusieurs centaines d’autres
protéines sont aussi répertoriées comme myokines potentielles. Pour
beaucoup d’entre elles, la preuve se limite cependant à une augmentation
de l’ARN musculaire, à une sécrétion par des myotubes cultivés ou à un
effet obtenu avec une dose recombinante élevée. Ces observations
génèrent des hypothèses ; elles ne suffisent pas à établir une fonction
endocrine physiologique.

Lactate
et succinate : les métabolites ne sont pas de simples déchets

Le lactate est un carburant circulant, mais également un signal. Il
est produit en grande quantité lors de certains efforts, transporté
entre les tissus et reconnu par des récepteurs tels que HCAR1. Chez la
souris, la signalisation cérébrale par HCAR1 participe à l’expression du
VEGF et à l’angiogenèse cérébrale induite par l’exercice [10]. Ces
résultats soutiennent une communication métabolique muscle–cerveau, sans
démontrer que le lactate explique à lui seul les bénéfices cognitifs de
l’exercice chez l’humain.

Le succinate, intermédiaire du cycle de Krebs, peut
également quitter le muscle en contraction. Des travaux expérimentaux
indiquent que l’acidification liée à l’effort facilite sa libération et
qu’il agit via SUCNR1 sur des cellules stromales pour contribuer au
remodelage musculaire [11]. Dans ce cas, l’action décrite est surtout
locale ou paracrine, ce qui montre qu’une exerkine n’est pas
nécessairement une hormone circulante à longue distance.

Lac-Phe
: un signal d’exercice ne vient pas forcément du muscle

Le N-lactoyl-phénylalanine, ou Lac-Phe, est formé à
partir du lactate et de la phénylalanine. Son taux sanguin augmente
fortement après certains exercices, notamment lorsque la production de
lactate est importante. Chez la souris obèse, l’administration
pharmacologique de Lac-Phe réduit transitoirement la prise alimentaire
et limite la prise de poids [12].

L’augmentation après l’effort a également été observée chez l’humain,
mais plusieurs limites doivent être soulignées :

• les expériences causales sur l’appétit et le poids sont
  principalement animales ;
• la molécule peut être produite par des cellules exprimant l’enzyme
  CNDP2, sans être une sécrétion spécifique du muscle ;
• les doses pharmacologiques ne reproduisent pas nécessairement les
  concentrations physiologiques ;
• une baisse transitoire de l’appétit ne résume pas les effets
  métaboliques de l’entraînement.

Lac-Phe est donc une exerkine prometteuse, mais pas une myokine
démontrée ni un traitement de l’obésité validé.

12,13-diHOME
: le tissu adipeux brun répond à l’exercice

Le 12,13-diHOME est un lipide bioactif dont la
concentration circulante augmente rapidement après un exercice. Les
travaux expérimentaux suggèrent qu’il est libéré notamment par le tissu
adipeux brun et qu’il favorise l’entrée des acides gras dans le muscle
actif [13].

Le sens du dialogue est ici inversé : ce n’est pas seulement le
muscle qui informe les autres tissus ; le tissu adipeux contribue à
alimenter le muscle en réponse à l’effort. L’exercice apparaît ainsi
comme une coordination bidirectionnelle entre organes.

Niveau de confiance : réponse circulante humaine observée et
mécanisme plausible ; importance quantitative et bénéfice clinique à
long terme encore incertains.

Le
foie et le sang peuvent transmettre un signal vers le cerveau

Deux séries d’expériences ont renforcé l’idée que le plasma d’un
organisme entraîné contient des informations biologiquement actives.

Chez des souris âgées, l’administration de plasma provenant de
congénères ayant couru a amélioré la neurogenèse et certaines
performances cognitives. Les chercheurs ont identifié la
GPLD1, principalement produite par le foie, comme un
médiateur candidat [14]. Dans un autre modèle, le plasma de souris
exercées a réduit la neuro-inflammation et amélioré la mémoire ; la
clusterine contribuait à cet effet [15].

Ces résultats sont importants sur le plan mécanistique, mais ils ne
démontrent pas qu’une perfusion de plasma d’exercice, de GPLD1 ou de
clusterine améliore la cognition humaine. Ils montrent surtout que le
cerveau peut recevoir des conséquences moléculaires de l’exercice sans
que tous les médiateurs aient besoin de franchir directement la barrière
hémato-encéphalique.

Le
muscle peut protéger le cerveau en transformant un métabolite

La communication inter-organes ne repose pas toujours sur la
sécrétion d’une nouvelle hormone. Le muscle peut aussi modifier la
composition du sang.

Dans un modèle murin, l’activation musculaire de PGC-1α1 augmente les
kynurénine aminotransférases. Ces enzymes transforment la kynurénine
circulante, capable d’atteindre le cerveau, en acide kynurénique qui le
traverse beaucoup moins facilement. Cette « barrière métabolique »
musculaire a protégé les animaux contre certains effets comportementaux
d’un stress chronique [16].

Le mécanisme est élégant et biologiquement plausible. Il ne permet
cependant pas d’affirmer que l’exercice traite une dépression humaine
par cette seule voie. Les troubles dépressifs sont hétérogènes, et les
données humaines causales restent insuffisantes.

Les
vésicules extracellulaires : des colis biologiques

Les cellules libèrent des vésicules entourées d’une membrane,
capables de transporter des protéines, des lipides et des ARN. Lors d’un
exercice aigu chez l’humain, le nombre et le contenu de certaines
vésicules circulantes changent rapidement. Une étude protéomique en a
identifié plusieurs centaines, puis a montré leur captation par le foie
chez la souris [17].

Ces vésicules offrent un mécanisme crédible de communication à
distance, mais leur étude demeure difficile :

• plusieurs tissus en libèrent simultanément ;
• les marqueurs permettant d’attribuer une vésicule au muscle manquent
  de spécificité ;
• les méthodes d’isolement et de comptage restent hétérogènes ;
• une modification du contenu circulant ne prouve pas un effet
  fonctionnel chez l’humain.

Les microARN transportés par ces vésicules pourraient moduler
l’expression de gènes dans des organes distants. Cette hypothèse est
solide sur le plan expérimental, mais son importance physiologique
réelle reste en cours d’évaluation.

Une cartographie de plus
en plus vaste

Le programme MoTrPAC a étudié les effets temporels d’un entraînement
d’endurance dans 18 tissus solides et dans le sang de rats mâles et
femelles. Après huit semaines, des adaptations ont été observées dans
pratiquement tous les tissus étudiés, avec des cinétiques et parfois des
réponses différentes selon le sexe [18].

Cette cartographie confirme que l’exercice est un stress systémique
organisé. Elle met aussi en garde contre les conclusions trop rapides :
une voie qui augmente dans le muscle peut diminuer dans le foie,
apparaître seulement après plusieurs semaines ou différer entre mâles et
femelles. Ces données animales permettent de générer des hypothèses,
mais devront être confirmées dans les cohortes humaines du
programme.

Comment
établir qu’une molécule est réellement une exerkine fonctionnelle ?

Une démonstration convaincante devrait idéalement franchir plusieurs
étapes :

1. montrer une variation reproductible pendant ou après l’exercice
   ;
2. identifier le tissu producteur, plutôt que de se limiter au plasma
   ;
3. démontrer une sécrétion effective, et pas seulement une augmentation
   de l’ARN dans le tissu ;
4. mesurer des concentrations compatibles avec une action biologique
   ;
5. identifier un récepteur ou une voie cible dans un autre organe
   ;
6. supprimer ou bloquer le signal et constater la perte d’une
   adaptation ;
7. restaurer cette adaptation en réintroduisant le signal ;
8. confirmer le mécanisme et son intérêt clinique chez l’humain.

Très peu de molécules satisfont actuellement l’ensemble de ces
critères.

Pourquoi
les résultats sont-ils difficiles à reproduire ?

La concentration d’une exerkine dépend de nombreux facteurs :

• endurance, musculation, intervalles ou exercice excentrique ;
• intensité, durée et masse musculaire engagée ;
• niveau d’entraînement et réserves de glycogène ;
• âge, sexe, adiposité et état métabolique ;
• heure du prélèvement, jeûne, hydratation et hémoconcentration ;
• délai entre l’effort et la prise de sang ;
• méthode analytique et spécificité des anticorps.

Une molécule peut s’élever au pic de l’effort, revenir à la normale
en trente minutes puis déclencher une réponse tissulaire plusieurs
heures plus tard. À l’inverse, l’entraînement chronique peut améliorer
la sensibilité à un signal sans augmenter sa concentration au repos.

Il faut également distinguer une concentration physiologique d’une
administration pharmacologique. De nombreuses publications obtiennent un
effet chez la souris avec une protéine recombinante ou un métabolite
administré à une dose très supérieure à celle mesurée après
l’exercice.

Peut-on
reproduire l’exercice avec une molécule ?

L’idée d’une « pilule d’exercice » est séduisante, notamment pour les
personnes immobilisées, très fragiles ou atteintes d’une maladie
neuromusculaire. Des analogues d’exerkines pourraient un jour reproduire
une adaptation ciblée : préserver un tissu, stimuler une voie
métabolique ou limiter une complication de l’inactivité.

Mais l’exercice associe simultanément :

• une tension mécanique ;
• une dépense énergétique ;
• des variations de débit sanguin et de cisaillement vasculaire ;
• une activation du système nerveux autonome ;
• un remodelage mitochondrial ;
• des signaux immunitaires ;
• une interaction avec le sommeil, l’alimentation et les rythmes
  circadiens.

Une molécule isolée ne reproduira vraisemblablement jamais cette
architecture. De plus, neutraliser un signal jugé défavorable ou
amplifier une exerkine supposée bénéfique peut perturber un système de
rétrocontrôle utile.

À ce jour, il n’existe donc ni dosage d’exerkine recommandé en
pratique courante, ni complément alimentaire validé permettant de
reproduire ces effets, ni biomarqueur unique capable de mesurer les «
bénéfices moléculaires » d’une séance.

Synthèse : ce
qui est établi, probable ou émergent

Niveau de confiance	Exemples	Ce que l’on peut raisonnablement conclure
Établi	IL-6 de contraction ; myostatine pour la régulation musculaire	Le muscle est capable de produire des signaux biologiquement actifs ; l’IL-6 rejoint la circulation pendant l’exercice humain.
Probable	Lactate, BAIBA, apéline, certaines vésicules	Une communication systémique est crédible et partiellement démontrée, mais l’importance clinique propre de chaque signal reste incertaine.
Émergent	Lac-Phe, 12,13-diHOME, GPLD1, clusterine, myonectine, muscline	Les mécanismes sont intéressants, parfois causaux chez l’animal, mais la validation humaine demeure limitée.
Hypothétique en clinique	Supplémentation ou médicament reproduisant globalement l’exercice	Aucun candidat ne reproduit aujourd’hui les bénéfices multisystémiques de l’activité physique.

Conclusion

L’exercice ne se contente pas de faire travailler les muscles : il
modifie la circulation de signaux qui réorganisent temporairement le
fonctionnement de l’organisme. Les myokines ont ouvert cette perspective
; les exerkines l’élargissent aux métabolites, aux lipides, aux
vésicules et aux médiateurs issus de nombreux organes.

L’IL-6 musculaire fournit aujourd’hui l’exemple humain le plus
convaincant. Le lactate et le BAIBA montrent que des métabolites peuvent
eux aussi porter une information. Lac-Phe, 12,13-diHOME, GPLD1 ou la
clusterine révèlent un dialogue entre le muscle, le tissu adipeux, le
foie et le cerveau, mais leur rôle clinique reste à démontrer.

Le message essentiel n’est donc pas qu’une molécule secrète
expliquerait l’exercice. Il est presque inverse : les bénéfices
de l’activité physique reposent probablement sur la coordination
temporelle de nombreux signaux, produits par plusieurs tissus et
intégrés par l’ensemble de l’organisme.

Références principales

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Cet article présente l’état des connaissances scientifiques et ne
constitue pas une recommandation diagnostique ou thérapeutique
individuelle.