Nutricellscience

Résumé

Les stéroïdes neuroactifs jouent un rôle fondamental dans la modulation de la plasticité neuronale, des comportements, de l’humeur et de la neuroprotection. Cet article propose une synthèse intégrée des actions cérébrales de trois molécules clés : la testostérone, la dihydrotestostérone (DHT) et l’alloprégnanolone, un neurostéroïde dérivé de la progestérone. Nous présentons leurs voies de synthèse, leurs mécanismes d’action génomiques et non génomiques, ainsi que leurs effets fonctionnels et comportementaux. Une comparaison systématique permet de mieux comprendre la complémentarité et la spécificité de ces stéroïdes dans le cerveau.

Introduction

Depuis les années 1980, l’identification des neurostéroïdes par Baulieu a profondément transformé la compréhension de la signalisation stéroïdienne dans le cerveau. Contrairement au paradigme classique selon lequel les stéroïdes sont produits par les glandes endocrines et agissent à distance, il est désormais établi que le cerveau synthétise une variété de stéroïdes in situ (Baulieu & Robel, 1990).

Parmi eux, les androgènes tels que la testostérone et surtout la DHT, ainsi que des neurostéroïdes puissamment neuromodulateurs comme l’alloprégnanolone, exercent des influences majeures sur la cognition, l’humeur, le comportement et la plasticité neuronale.

---

Biosynthèse des stéroïdes neuroactifs

Testostérone

La testostérone est produite par les gonades puis circule dans la circulation générale. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et est localement métabolisée dans le cerveau en :

• DHT via la 5α-réductase,
• estradiol via l’aromatase (particulièrement dans l’hippocampe et l’hypothalamus).

Cette double métabolisation offre à la testostérone une grande polyvalence d’action.

Dihydrotestostérone (DHT)

La DHT, bien que faiblement transportée depuis la périphérie, est largement synthétisée localement dans le cerveau. Elle est ensuite convertie en :

• 3α-androstanediol (3α-Diol), modulateur GABA_A,
• 3β-androstanediol (3β-Diol), ligand des récepteurs œstrogéniques ERβ.

Ces métabolites jouent un rôle central dans les effets neurostéroïdiens de la DHT.

Alloprégnanolone

L’alloprégnanolone est synthétisée à partir de la progestérone via la 5α-réductase puis la 3α-HSD. Elle est l’un des neurostéroïdes les plus puissants connus et intervient rapidement dans la modulation de l’inhibition neuronale via les récepteurs GABA_A.

---

Mécanismes d’action dans le cerveau

Actions génomiques via des récepteurs nucléaires

• Testostérone : agit via les récepteurs androgéniques (AR) ou après aromatisation via les récepteurs œstrogéniques (ERα/β).
• DHT : agoniste le plus puissant de l’AR ; n’est pas aromatisable, ce qui renforce sa spécificité androgénique.
• Alloprégnanolone : peu d’action génomique directe ; son rôle principal est non génomique.

Les actions génomiques sont lentes (heures à jours) et modulent l’expression de gènes clés impliqués dans la croissance neuronale, la plasticité synaptique et le fonctionnement glial.

Actions non génomiques

Les effets non génomiques opèrent en millisecondes à minutes.

Alloprégnanolone

Modulateur allostérique positif des récepteurs GABA_A, augmentant l’inhibition neuronale. Ses effets anxiolytiques, sédatifs et anticonvulsivants en découlent directement.

Métabolites de la DHT

• 3α-Diol : modulateur GABA_A → effets anxiolytiques et anti-agressifs.
• 3β-Diol : agoniste ERβ → effets neuroprotecteurs et modulant l’humeur.

Testostérone

Possède quelques actions membranaires rapides, mais elles restent moins bien caractérisées.

---

Effets neurobiologiques

Plasticité neuronale

• L’estradiol dérivé de la testostérone augmente la densité des épines dendritiques dans l’hippocampe (McEwen, 2001).
• La DHT influence davantage la structuration des circuits neuronaux, notamment ceux liés aux comportements sexuels et sociaux.
• L’alloprégnanolone favorise la survie neuronale et limite l’excitotoxicité.

Comportements et cognition

• Testostérone : motivation sexuelle, agressivité, cognition spatiale.
• DHT : comportements sexuels, différenciation sexuelle du cerveau, modulation de l’humeur via 3α-Diol.
• Alloprégnanolone : régulation de l’anxiété, du stress, modulation du sommeil et prévention des crises épileptiques.

Neuroprotection

• L’alloprégnanolone et 3β-Diol activent ERβ → anti-apoptotiques et anti-inflammatoires (Handa et al., 2009).
• La DHT protège contre les lésions excitotoxiques.
• La testostérone présente des effets neuroprotecteurs plus modestes mais polyvalents.

Comparaison intégrée : Testostérone, DHT et Alloprégnanolone

Aspect	Testostérone	DHT	Alloprégnanolone
Passage BHE	Oui	Faible	Oui
Récepteurs	AR, ER via estradiol	AR (forte affinité), ERβ via métabolites	GABA_A
Type d’action	Génomique + non génomique	Principalement génomique + neurostéroïde indirect	Non génomique
Effets majeurs	Motivation, cognition, sexualité	Différenciation sexuelle, humeur, structure	Anxiolyse, anticonvulsivant, stress
Rapidité	lente	lente	très rapide
Rôle thérapeutique	limité	exploratoire	établi (dépression post-partum)

Conclusion

La testostérone, la DHT et l’alloprégnanolone représentent trois modes distincts mais complémentaires de modulation cérébrale.

• La testostérone agit comme stéroïde pivot en raison de sa capacité à se convertir en DHT ou en estradiol.
• La DHT, non aromatisable, exerce des effets puissants via l’AR mais acquiert une dimension neurostéroïdienne grâce à ses métabolites.
• L’alloprégnanolone, quant à elle, domine la modulation de l’inhibition et possède un intérêt clinique majeur.

L’étude intégrée de ces molécules éclaire le rôle complexe des stéroïdes dans la plasticité neuronale, les comportements et la santé mentale, et ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant la signalisation neurostéroïdienne.